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Données techniques Arthrosamid® (IPAAG)

Un nouveau traitement pour les adultes souffrant d'arthrose du genou

Arthrosamid® est un gel non résorbable, non biodégradable, injectable, transparent, hydrophile, constitué d’une structure de polyacrylamide ferme et non biodégradable (2,5 %) et d’eau apyrogène qui lui est attachée (97,5 %).

Arthrosamid® se présente sous la forme d’une seringue stérile préremplie de 1 ml à usage unique, munie d’un raccord luer lock et d’un capuchon d’étanchéité. Le médicament est destiné à être injecté par voie intra-articulaire dans l’articulation du genou à l’aide d’une aiguille stérile de 21G x 2 pouces (0,8 x 50 mm).

La figure 1 montre la structure tridimensionnelle de l’hydrogel de polyacrylamide. La structure en nid d’abeille uniforme et serrée fournit une grille pour la croissance des cellules.

Figure 1. Images au microscope électronique d’un hydrogel de polyacrylamide cryocongelé et cassé. Le grossissement est de 1 600× sur l’image de gauche et de 6 000× sur l’image de droite.

Description chimique du polyacrylamide

Comme décrit ci-dessus, l’hydrogel Arthrosamid®est composé de 2,5 % de matière sèche de polyacrylamide réticulé et de 97,5 % d’eau apyrogène. Lors de la synthèse, le N,N, méthylène-bis-acrylamide polymérise avec l’acrylamide, formant des liaisons transversales entre les chaînes de polyacrylamide.

L’hydrogel de polyacrylamide réticulé est synthétisé par un processus de polymérisation dans lequel des unités répétitives d’acrylamide sont liées entre elles par une réaction en chaîne.

La réaction en chaîne utilise un principe d’initiateur redox, dans lequel un initiateur de persulfate d’ammonium (AMPS) génère un radical libre qui ajoute un monomère d’acrylamide en obtenant un électron de la double liaison dans l’acrylamide, formant une seule liaison carbone-carbone avec l’acrylamide. Cela laisse un électron non divisé pour l’ajout ultérieur de monomères d’acrylamide, comme le montre la figure 2 à droite.

La ramification de la structure carbone-carbone linéaire du polyacrylamide se produit en raison de la présence d’un agent réticulé, le monomère N,N-méthylène-bis-acrylamide (MBAM), comme le montre la figure 3.

Après ramification des chaînes de polyacrylamide de la structure, un réseau tridimensionnel de polyacrylamide croisé est formé, au lieu de chaînes linéaires de polyacrylamide non couplées.

Arthrosamid® se présente sous la forme d’une seringue stérile préremplie de 1 ml à usage unique, munie d’un raccord luer lock et d’un capuchon d’étanchéité. Le médicament est destiné à être injecté par voie intra-articulaire dans l’articulation du genou à l’aide d’une aiguille stérile de 21G x 2 pouces (0,8 x 50 mm).

La figure 1 montre la structure tridimensionnelle de l’hydrogel de polyacrylamide. La structure en nid d’abeille uniforme et serrée fournit une grille pour la croissance des cellules.

Figure 2. Processus de polymérisation des monomères d’acrylamide.

Fig 3 : Exemple de ramification entre deux brins de polyacrylamide.

Matériaux et biocompatibilité de l'Arthrosamid®.

Arthrosamid® ne contient pas d’ingrédients médicinaux, de tissus ou de produits sanguins. Les matériaux utilisés dans l’Arthrosamid® sont énumérés ci-dessous (tableau 2).

Tableau 2 – Matériel de l’appareil. *La seringue est manipulée par l’utilisateur, qui doit porter des gants de protection. Ainsi, normalement, ni le patient ni l’utilisateur ne devraient entrer en contact avec la seringue. Le bouchon en caoutchouc et le lubrifiant ne sont pas exposés et le risque d’entrer en contact avec eux est donc encore plus faible que pour les parties exposées de la seringue.

Des tests de biocompatibilité ont été réalisés conformément à la norme ISO 10993-1 pour les produits hydrogel existants de Contura et les tests jugés pertinents pour Arthrosamid® sont résumés ci-dessous (tableau 3) et décrits en détail dans le rapport d’évaluation biologique (BER) Arthrosamid®.

Tableau 3 : Études de biocompatibilité (et études d’implantation) réalisées sur l’hydrogel Contura

D’après les tests effectués, Arthrosamid®est considéré comme biocompatible et adapté à un contact à long terme avec le corps.

Stabilité et longévité de l'Arthrosamid®.

La stabilité des hydrogels de polyacrylamide de Contura est décrite et discutée en détail dans le rapport d’évaluation biologique (BER) – Arthrosamid®, et un résumé des tests de stabilité examinant l’hydrolyse potentielle, l’oxydation et la charge physique de l' »hydrogel B » est donné ci-dessous (tableau 5). Comme indiqué dans le REC, la dégradation enzymatique du polyacrylamide a été testée dans différents systèmes de fermentation enzymatique, mais aucune dégradation n’a été observée.

Tableau 5 : Études de stabilité réalisées sur l’hydrogel de Contura (« Hydrogel B »).

Il a été constaté que l’hydrogel de polyacrylamide est stable et ne se dégrade pas dans les conditions d’essai.

Stabilité Arthrosamid® - Migration

Le potentiel de migration de l’hydrogel de polyacrylamide a été largement étudié, comme le montrent le REC et le rapport « Evaluation of Arthrosamid® Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration » (Évaluation du potentiel de migration et de dégradation de l’Arthrosamid® après administration intra-articulaire). En résumé, en ce qui concerne l’injection intra-articulaire, il a été observé que les petites particules (8 µm ou moins) sont sujettes à la phagocytose et s’écoulent avec le liquide synovial à travers les jonctions gap de l’épithélium synovial et finissent par être distribuées de manière systémique, tandis que les particules plus grosses (>8-17 µm) sont encapsulées avec le temps et restent immobilisées dans les tissus mous pour une durée indéterminée. Comme décrit précédemment, l’Arthrosamid®/« hydrogel » se présente sous la forme d’un réseau réticulé de chaînes de polyacrylamide. Le matériau final injecté ne contient pratiquement pas de petites particules et la plus petite taille de particule mesurable a été mesurée à >300 μm, ce qui est bien supérieur à la taille de particule d’un micron signalée comme étant physiologiquement mobile.

Dans des études menées sur des lapins et des chevaux, on a observé que des macrophages et des cellules géantes étaient associés à l’hydrogel et qu’il n’y avait aucune preuve de la présence de particules d’hydrogel dans les phagosomes de ces cellules (Christensen et al., 2016). D’autres études évaluant les ganglions lymphatiques de drainage et les tissus éloignés des sites d’injection dans les tissus mous ont été réalisées et n’ont révélé aucune trace d’hydrogel dans les ganglions lymphatiques de drainage locaux ou dans des organes plus éloignés (Charles River, 2011). Le potentiel de migration de l’hydrogel de polyacrylamide de Contura est décrit et discuté en détail dans le REC, qui conclut, sur la base de la littérature publiée et des tests spécifiques à Arthrosamid®, que l’hydrogel de polyacrylamide restera un implant permanent dans les tissus sous-synoviaux.

Arthrosamid® - Preuves cliniques et précliniques de l'IPAAG

Chez les lapins et les chevaux, l’absorption de l’hydrogel a été suivie jusqu’à 2 ans après l’injection. Chez les chevaux, l’hydrogel est apparu 2 semaines après le traitement sous la forme d’une couche interne dans la couche synoviale, mélangée à des cellules synoviales en multiplication, similaire à l’histologie observée dans un modèle de lapin. Après 1 mois, les cellules synoviales se sont apparemment déplacées vers la surface, et un schéma d’absorption similaire a été observé après 3, 8 et 24 mois (Christensen et al., 2016). L’hydrogel était présent comme une zone intégrée dans l’interstitium sous-synovial avec un fin réseau de tissu vasculaire et très peu de cellules inflammatoires.

Une étude histopathologique prospective a été réalisée sur des tissus prélevés sur des patients lors d’une arthroplastie totale du genou (ATG). Les patients avaient été traités avec de l’hydrogel 5 à 33 mois auparavant. Un schéma histologique similaire a été observé dans les sept cas : L’hydrogel s’est incorporé à la membrane synoviale et les cellules du revêtement synovial externe ont envahi le gel et formé une nouvelle couche de revêtement. Un schéma similaire a également été décrit 9 mois après l’ATG dans une étude de cas (Christensen et Daugaard, 2016).

L’hydrogel de Contura est commercialisé depuis 2001 et un certain nombre d’essais cliniques avec des durées de suivi variables ont été menés pour diverses indications. Des données à long terme sur l’hydrogel de polyacrylamide de Contura sont disponibles à partir d’une étude de suivi de 10 ans portant sur 104 patients atteints du VIH auxquels on a injecté en moyenne 6 ml d’hydrogel Aquamid® pour le traitement de la lipoatrophie faciale. Lors du suivi (10 ans), aucun patient n’a présenté de migration de l’hydrogel et la majorité des patients étaient « très satisfaits » (74,8 %) ou « satisfaits » (23,4 %) du résultat cosmétique (Negredo et al., 2015). Une évolution stable de l’hydrogel a également été observée dans une étude de suivi sur huit ans de 25 femmes souffrant d’incontinence urinaire d’effort et traitées avec l’hydrogel Bulkamid®, dans laquelle toutes les patientes présentaient des dépôts d’hydrogel de polyacrylamide visibles à l’échographie du vagin (Mouritsen et al., 2014).

Conclusion - Stabilité et longévité de l'Arthrosamid®.

Comme décrit dans cette section et dans les sections précédentes, les études précliniques ont montré que « Arthrosamid®/hydrogel » est biocompatible, non résorbable, non biodégradable et non migratoire (Bello et al., 2007 ; Charles River, 2011 ; Zarini et al., 2004). Des données cliniques à long terme l’ont confirmé (Mouritsen et al., 2014 ; Negredo et al., 2015) et Bliddal ; et al. 10-year follow-up after intra-articular injections of 2.5% polyacrylamide hydrogel for knee osteoarthritis (presented WCO IOF-ESCEO 2025 Rome) Par conséquent, il est raisonnable de conclure que l‘Arthrosamid® est stable et sûr pendant toute la durée de vie du dispositif.

L’objectif visé par Arthrosamid® est résumé ci-dessous :

Tableau 6 : Utilisation prévue de l’Arthrosamid® *Douze mois de données de suivi clinique sont présentés pour l’Arthrosamid® (voir 5.4.1 et 5.4.4), tandis que des données cliniques à long terme sont disponibles pour les hydrogels de Contura pour d’autres indications jusqu’à un maximum de 8 ou 10 ans (3.1.2.10), et il est donc raisonnable de supposer que cet implant/hydrogel permanent est stable et sûr pendant toute la durée de vie du dispositif (3.1.2.10).

**La dose recommandée de 6 ml est basée sur le volume total de gel injecté dans l’étude de preuve de concept (2 x 3 ml pour la majorité (96%) des patients) et sur les données de l’étude CON-OA (5.4.4). Une seule injection de 6 ml par rapport à 2 x 3 ml réduit le risque d’infection et les antibiotiques prophylactiques ne sont administrés qu’une seule fois.

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