CONTACT

Technische data Arthrosamid® (IPAAG)

Een nieuwe behandeling voor volwassenen met knieartrose

Arthrosamid® is een niet-absorbeerbare, niet-biologisch afbreekbare, injecteerbare, transparante, hydrofiele gel die bestaat uit een structuur van stevig, niet-biologisch afbreekbaar polyacrylamide (2,5%) en daaraan gehecht niet-pyrogeen water (97,5%)

Arthrosamid® wordt geleverd als een voorgevulde, steriele spuit van 1 ml voor eenmalig gebruik, afgesloten met een luerlock-fitting en een afsluitdop. Het middel is bedoeld om intra-articulair in het kniegewricht te worden geïnjecteerd met een steriele naald van 21G x 2 inch (0,8 x 50 mm).

Afbeelding 1 toont de driedimensionale structuur van de polyacrylamide hydrogel. De strakke uniforme honingraatstructuur biedt een raster voor celgroei.

 

Afbeelding 1. Elektronenmicroscopiebeelden van cryogevroren en gebroken polyacrylamide hydrogel. De vergroting is 1.600× op de linkerafbeelding en 6.000× op de rechterafbeelding.

Chemische omschrijving van Polyacrylamide

Zoals hierboven beschreven, bestaat de Arthrosamid®hydrogel uit 2,5% met droge stof gekruiste polyacrylamide en 97,5% niet-pyrogeen water. Tijdens de synthese polymeriseert N,N, methyleen-bis-acrylamide met acrylamide, waardoor dwarsverbindingen tussen polyacrylamideketens ontstaan.

De gekruiste polyacrylamide hydrogel wordt gesynthetiseerd in een polymerisatieproces waarbij repeterende eenheden van acrylamide in een kettingreactie aan elkaar worden gekoppeld.

Bij de kettingreactie wordt gebruik gemaakt van een redox-initiatorprincipe, waarbij een ammoniumpersulfaatinitiator (AMPS) een vrije radicaal opwekt die een acrylamidemonomeer toevoegt door een elektron te verkrijgen van de dubbele binding in het acrylamide, waardoor een enkelvoudige koolstof-koolstofbinding met het acrylamide wordt gevormd. Hierdoor blijft er een ongedeeld elektron over voor verdere toevoeging van acrylamidemonomeren, zoals weergegeven in afbeelding 2 aan de rechterkant.

Vertakking van de lineaire koolstof-koolstof structuur van polyacrylamide zal optreden door de aanwezigheid van een gekruist middel, N,N-methyleen-bis-acrylamide monomeer (MBAM), zoals weergegeven in afbeelding 3.

Na vertakking van de polyacrylamideketens van de structuur wordt een driedimensionaal netwerk van gekruiste polyacrylamide gevormd, in plaats van niet gekoppelde lineaire ketens van polyacrylamide.

Arthrosamid® wordt geleverd als een voorgevulde, steriele spuit van 1 ml voor eenmalig gebruik, afgesloten met een luerlock-fitting en een afsluitdop. Het middel is bedoeld om intra-articulair in het kniegewricht te worden geïnjecteerd met een steriele naald van 21G x 2 inch (0,8 x 50 mm).

Afbeelding 1 toont de driedimensionale structuur van de polyacrylamide hydrogel. De strakke uniforme honingraatstructuur biedt een raster voor celgroei.

 

Afbeelding 2. Polymerization process of acrylamide monomers.

Afbeeldng 3. Voorbeeld van vertakking tussen twee polyacrylamidestrengen.

Materialen en biocompatibiliteit van Arthrosamid®

Arthrosamid® bevat geen medicinale bestanddelen, weefsels of bloedproducten. De in Arthrosamid® gebruikte materialen zijn hieronder genoemd (tabel 2).

Tabel 2. Materiaal van het apparaat. *De injectiespuit wordt gehanteerd door de gebruiker, die beschermende handschoenen moet dragen. Normaal zouden dus noch de patiënt, noch de gebruiker in contact mogen komen met de injectiespuit. De rubberen stopper en het smeermiddel zijn niet blootgesteld en daardoor is het risico om ermee in contact te komen nog kleiner dan voor de blootgestelde onderdelen van de injectiespuit.

Biocompatibiliteitstests zijn uitgevoerd overeenkomstig ISO 10993-1 voor de bestaande hydrogelproducten van Contura en tests die relevant worden geacht voor Arthrosamid® zijn hieronder samengevat (tabel 3) en in detail beschreven in het Biologisch evaluatierapport (BER) Arthrosamid®.

Tabel 3. Biocompatibiliteitsonderzoeken (en implantatieonderzoek) uitgevoerd op hydrogel van Contura

Op basis van de uitgevoerde tests wordt Arthrosamid®beschouwd als biocompatibel en geschikt voor langdurig contact met het lichaam.

Stabiliteit en levensduur van Arthrosamid®

De stabiliteit van de polyacrylamide hydrogels van Contura wordt uitvoerig beschreven en besproken in het Biological Evaluation Report (BER) – Arthrosamid®, en een samenvatting van de stabiliteitstesten waarbij de potentiële hydrolyse, oxidatieve en fysische belasting van “hydrogel B” wordt onderzocht, wordt hieronder gegeven (tabel 5). Zoals vermeld in het BER is de enzymatische afbraak van polyacrylamide getest in verschillende enzymatische fermentatiesystemen, maar werd er geen afbraak waargenomen.

Tabel 5. Stabiliteitsonderzoeken uitgevoerd op de hydrogel van Contura (“Hydrogel B”).

Gebleken is dat de polyacrylamide-hydrogel stabiel is en onder de testomstandigheden niet wordt afgebroken.

Stabiliteit Arthrosamid® - Migratie

Het migratiepotentieel van de polyacrylamide hydrogel is uitvoerig bestudeerd, zoals blijkt uit het BER en het verslag “Evaluation of Arthrosamid® Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration”. Samengevat betekent dit dat met betrekking tot intra-articulaire injectie waargenomen is dat kleine deeltjes (8 µm of minder) onderhevig zijn aan fagocytose en met de synoviale vloeistof door de spleetverbindingen in het synoviale epitheel zullen stromen en uiteindelijk systemisch gedistribueerd zullen worden, terwijl grotere deeltjes (>8-17 µm) na verloop van tijd ingekapseld worden en voor onbepaalde tijd geïmmobiliseerd blijven in weke delen. Zoals eerder beschreven, wordt Arthrosamid®/“hydrogel” gemaakt als een gekruist raster van polyacrylamideketens. Het geïnjecteerde eindmateriaal bevat in wezen geen kleine deeltjes en de kleinst meetbare deeltjesgrootte werd gemeten op >300 μm, wat ruim boven de deeltjesgrootte van één micron ligt waarvan is gerapporteerd dat ze fysiologisch mobiel zijn.

In studies bij konijnen en paarden werden macrofagen en reuscellen waargenomen die geassocieerd waren met de hydrogel, en er was geen bewijs van hydrogeldeeltjes binnen fagosomen in deze cellen (Christensen et al., 2016). Er zijn aanvullende onderzoeken uitgevoerd waarin de drainerende lymfeklieren en weefsel dat op afstand ligt van injectieplaatsen voor weke delen zijn geëvalueerd, zonder aanwijzingen voor hydrogel in de plaatselijke drainerende lymfeklieren of in verder weg gelegen organen (Charles River, 2011). Het migratiepotentieel van polyacrylamide hydrogel van Contura wordt uitvoerig beschreven en besproken in het BER, waarin, op basis van gepubliceerde literatuur en Arthrosamid®-specifieke testen, wordt geconcludeerd dat de polyacrylamide hydrogel als permanent implantaat in de subsynoviale weefsels zal blijven.

Arthrosamid® - Klinisch en preklinisch bewijs van IPAAG

Bij konijnen en paarden is de opname van de hydrogel tot 2 jaar na de injectie gevolgd. Bij paarden verscheen de hydrogel 2 weken na de behandeling als een binnenlaag in de synoviale laag, vermengd met zich vermenigvuldigende synoviale cellen, vergelijkbaar met de histologie die in een konijnenmodel werd gezien. Na 1 maand verplaatsten de synoviale cellen zich blijkbaar naar het oppervlak, en na 3, 8 en 24 maanden werd een vergelijkbaar opnamepatroon waargenomen (Christensen et al., 2016). De hydrogel was aanwezig als een geïntegreerde zone in het subsynoviale interstitium met een fijn vaatdragend weefselnetwerk en zeer weinig ontstekingscellen.

Er werd een prospectief histopathologisch onderzoek uitgevoerd op weefsel dat bij patiënten werd verwijderd tijdens een totale knieartroplastiek (TKA). De patiënten waren 5-33 maanden eerder met de hydrogel behandeld. In alle zeven gevallen werd een soortgelijk histologisch patroon gezien: De hydrogel bleek in het synoviale membraan te zijn opgenomen en de buitenste synoviale bekledingscellen waren de gel binnengedrongen en hadden een de nieuwe bekledingslaag gevormd. Een vergelijkbaar patroon werd 9 maanden na de TKA ook beschreven in een casestudie (Christensen en Daugaard, 2016).

De hydrogel van Contura wordt sinds 2001 op de markt gebracht en er is een aantal klinische onderzoeken met variërende follow-up-tijd uitgevoerd voor diverse indicaties. Gegevens op lange termijn over de polyacrylamide hydrogel van Contura zijn beschikbaar uit een 10 jaar durend follow-up-onderzoek met 104 hiv-patiënten die werden geïnjecteerd met gemiddeld 6 ml Aquamid® hydrogel voor de behandeling van lipoatrofie in het gezicht. Bij follow-up (10 jaar) presenteerden zich geen patiënten met migratie van de hydrogel en de meerderheid van de patiënten was “zeer tevreden” (74,8%) of “tevreden” (23,4%) met het cosmetische resultaat (Negredo et al., 2015). Een stabiel verloop van de hydrogel werd ook waargenomen in een acht jaar durend follow-up-onderzoek bij 25 vrouwen met stress-urine-incontinentie die waren behandeld met Bulkamid®-hydrogel, waarbij alle patiënten zichtbare polyacrylamide hydrogel afzettingen hadden op ultrasonografie van de vagina (Mouritsen et al., 2014).

Conclusie - Stabiliteit en levensduur van Arthrosamid®

Zoals beschreven in dit deel en in de vorige delen, hebben preklinische onderzoeken aangetoond dat “Arthrosamid®/hydrogel” biocompatibel, niet-absorbeerbaar, niet-biologisch afbreekbaar en niet-migrerend is (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Klinische langetermijngegevens hebben dit bevestigd (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015) en Bliddal; e.a. 10 year follow-up after intra-articular injections of 2,5% polyacrylamide hydrogel for knee osteoarthritis (presented WCO IOF-ESCEO 2025 Rome) Derhalve kan redelijkerwijs worden geconcludeerd dat Arthrosamid® stabiel en veilig is voor de levensduur van het hulpmiddel.

Het beoogde doel van Arthrosamid® wordt hieronder samengevat:

Tabel 6. Beoogd doel van Arthrosamid® *Twaalf maanden klinische follow-upgegevens worden gepresenteerd voor Arthrosamid® (zie 5.4.1 en 5.4.4), terwijl klinische langetermijngegevens beschikbaar zijn voor hydrogels van Contura voor andere indicaties tot maximaal 8 of 10 jaar (3.1.2.10), en het daarom redelijk is aan te nemen dat dit permanente implantaat/hydrogel stabiel en veilig is voor de levensduur van het hulpmiddel (3.1.2.10).

**De aanbevolen dosering van 6 ml is gebaseerd op het totale volume geïnjecteerde gel in het “proof-of-concept”-onderzoek (2 x 3 ml voor de meerderheid (96%) van de patiënten) en op basis van gegevens van het CON-OA-onderzoek (5.4.4). Eén injectie van 6 ml in vergelijking met 2 x 3 ml vermindert het risico op infectie, en profylactische antibiotica worden slechts één keer toegediend.

Ontdek hoe u artrose kunt behandelen zonder operatie!